Vous êtes ici : Accueil / Equipes et axes de recherche / 5_Axes de recherche

Infos pratiques

Organigramme
Contacts
  • Directeur :

        Pr Eric DELAPORTE

  • Directeur Adjoint :

        Bernard TAVERNE

Accès à la Délégation Régionale IRD-Occitanie (Montpellier)

5_Axes de recherche

Sommaire

Contexte

Les filarioses sont des parasitoses causées par des vers nématodes, transmises par des insectes hématophages. Les plus connues sont l’onchocercose, présente essentiellement en Afrique, la filariose lymphatique (FL), endémique sur tous les continents sauf l’Europe, et la loase, limitée à l’Afrique centrale. Les vers adultes vivent dans des nodules sous-cutanés (Onchocerca volvulus ), dans le système lymphatique (Wuchereria bancrofti et Brugia malayi , responsables de la FL) ou entre les muscles (Loa loa ) et produisent des milliers de larves appelées microfilaires. Celles d’O. volvulus envahissent la peau et l’œil, induisant des lésions cutanées et oculaires pouvant conduire à la cécité, tandis que celles de W. bancrofti , B. malayi   et L. loa vivent dans la circulation sanguine. Les principales manifestations des FL (hydrocèle, lymphœdème et éléphantiasis) sont dues au blocage de la circulation lymphatique par les vers adultes.   

L’onchocercose et la FL sont inscrites dans la liste des maladies tropicales négligées (MTN) de l’OMS. Ces deux filarioses font l’objet de programmes de lutte internationaux basés sur le traitement de masse des populations endémiques, sans diagnostic individuel préalable, par des médicaments donnés par les laboratoires pharmaceutiques : ivermectine pour l’onchocercose, et combinaison ivermectine-albendazole ou ivermectine-diéthylcarbamazine pour la FL. Ces traitements en dose orale unique abaissent pendant plusieurs mois la densité de microfilaires, entraînant une amélioration clinique chez les personnes infectées par O. volvulus et réduisant l’intensité de transmission de l’onchocercose et de la FL. Mais ils ont un effet modéré sur les vers adultes et les distributions doivent donc être répétées tous les ans. Au bout de plusieurs années, la transmission peut être interrompue et les traitements arrêtés sans risque de recrudescence.

La présence de la loase en Afrique centrale complique considérablement les programmes de lutte contre l’onchocercose et la FL dans la sous-région. En effet, les personnes présentant plus de 30.000 microfilaires de Loa par millilitre de sang, qui représentent parfois plus de 5% de la population, peuvent développer une encéphalopathie après la prise d’ivermectine. Les recherches menées par l’équipe MTN de l’UMI-233 visent principalement à trouver des solutions à ce problème qui compromet les objectifs d’élimination de la FL en 2020 et de l’onchocercose en 2025.

L’équipe MTN mène d’autres travaux portent sur les manifestations cliniques et le poids (« burden ») des filarioses, sur les outils utilisés pour diagnostiquer ces maladies, ainsi que sur leur épidémiologie (structure des populations parasitaires, facteurs de risque associés à l’infection, épidémiologie génétique, etc.).

Projets en voie de finalisation ou achevés récemment

  • Le projet “DOLF” : “Death to Onchocerciasis and Lymphatic Filariasis” ; Work package “albendazole seul et FL” (coordinateur : M. Boussinesq)

Financement : Fondation Bill & Melinda Gates via la Washington University in St Louis (Missouri)
Objectifs : ce projet, portant uniquement sur la FL, visait à déterminer, par des essais communautaires menés en République du Congo et en République Démocratique du Congo (RDC), si des traitements semestriels par albendazole seul permettaient d’abaisser la prévalence de la microfilarémie à un niveau tel (<1%) que la transmission du parasite ne puisse se poursuivre. Un tel protocole, en remplaçant le protocole standard de traitement annuel combiné par ivermectine et albendazole, permettrait d’éviter les effets secondaires graves (ESG) associés à l’ivermectine. Dans les deux sites, l’ensemble de la population a été soumise tous les ans à un test rapide de détection d’antigènes filariens circulants traduisant une infection par W. bancrofti. Les personnes positives à ce test ont été re-prélevées la nuit, moment où les microfilaires sont présentes dans le sang périphérique, pour rechercher une microfilarémie. Dans le site du Congo, la prévalence de l’antigénémie est passée de 17,3% avant le premier traitement en 2012 à 4,7% en 2015 et 2,8% en 2019. Pour ces mêmes années, la proportion de personnes présentant des microfilaires sanguines était de 5,3%, 0,3% et 0%, respectivement. En RDC, la prévalence de l’antigénémie initiale (en 2014) était plus élevée (31,6%). Après quatre ans, elle n’était plus que de 8,5% mais 0,9% des sujets présentaient encore une microfilarémie. Une dernière évaluation doit être effectuée en 2020. Même si la baisse des indicateurs est moins rapide que ce que l’on observerait avec le traitement annuel standard par ivermectine et albendazole, nos résultats démontrent le bien-fondé de la stratégie provisoire que l’OMS avait proposée en 2012 uniquement sur la base de présomptions. Ils ont conduit l’OMS à recommander définitivement cette stratégie dans les « guidelines » publiées en 2017 (http://www.who.int/lymphatic_filariasis/resources/9789241550161/en/).

  • Le projet “Test and treat” (chercheur principal : M. Boussinesq)

Financement : Fondation Bill & Melinda Gates
Objectifs : Ce projet, mené au Cameroun en collaboration avec le Centre de Recherche sur les Filarioses et autres Maladies Tropicales (CRFilMT), le National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), l’Université de Berkeley et l’Erasmus Medical Center (Rotterdam) visait à déterminer s’il est possible de distribuer sans risque l’ivermectine en zone de loase en utilisant une stratégie Test and (not) treat (TaNT). Le projet a d’abord consisté à mettre au point un dispositif portable (un smartphone couplé à un boîtier contenant un système optique) permettant de quantifier en deux minutes la microfilarémie à Loa à partir de courtes vidéos d’un échantillon de sang prélevé au bout du doigt. Ce « LoaScope » a été testé à large échelle en septembre-octobre 2015 dans le district d’Okola. Sur plus de 16.000 personnes testées, 340 (2,1%) ont été exclues du traitement par ivermectine du fait de leur forte microfilarémie et le reste de la population a été traité sans que l’on ait à déplorer d’ESG. Une deuxième campagne TaNT menée en mars-avril 2017 dans le même district a été également couronnée de succès et a indiqué par ailleurs que les personnes traitées une fois par ivermectine ne pouvaient pas devenir à risque d’ESG 18 mois après. Les personnes devront donc n’être testées qu’avant leur premier traitement, ce qui réduit fortement le coût de la stratégie. Une nouvelle campagne a été menée fin 2017-début 2018 dans le district de Soa en vue de déterminer si on pouvait réduire les coûts de la stratégie en confiant les activités TaNT proprement dites au personnel de santé du district et à des agents communautaires résidant dans les villages. Les taux de participation relevés lors de cette campagne, où seuls la supervision et le suivi des effets secondaires étaient assurés par le CRFilMT, étaient un peu plus faibles qu’à Okola. L’analyse des coûts liés à cette campagne très décentralisée a montré que le coût par personne testée était d’environ 9 US$, mais qu’il pourrait être réduit à environ 5 US$ en routine. Une étude anthropologique effectuée dans le district de Soa a montré que la perception des populations vis-à-vis de la stratégie TaNT était très positive. Le défi est maintenant de convaincre l’OMS que la stratégie TaNT utilisant le LoaScope peut être utilisée dans toutes les zones où la loase est coendémique avec l’onchocercose. Cela permettrait sans doute d’accélérer l’élimination de cette dernière d’Afrique centrale.

  • Un projet visant à faciliter les essais cliniques avec des médicaments potentiellement macrofilaricides

Ce projet est sponsorisé par la Drugs for Neglected Diseases initiative (DNDi), organisation de recherche indépendante, à but non lucratif, basée à Genève, ayant pour objectif le développement de médicaments contre les maladies tropicales négligées, dont les filarioses. Notre activité consiste à participer à la rédaction des protocoles et des procédures pour évaluer la tolérance et l’efficacité de molécules ayant passé le stade des essais de phase 1, notamment l’émodepside et le Tylamac™.

  • Projets visant à démontrer la relation de causalité entre onchocercose et épilepsie

Financement : European Research Council (ERC) Advanced Grant (chercheur principal : Robert Colebunders, Université d’Anvers)
Ce projet fait partie d’un programme international mené dans de nombreux pays. Au Cameroun, deux études ont été menées en 2017 dans le foyer d’onchocercose hyperendémique de la vallée du Mbam. Les résultats d’un questionnaire appliqué à plus de 800 personnes dont la densité microfilarienne d’O. volvulus avait été mesurée en 1991-1993, alors qu’elles étaient âgées de 5 à 10 ans, ont montré que le risque d’avoir développé une épilepsie par la suite était très fortement associé à l’intensité d’infection onchocerquienne initiale. Par ailleurs, un recensement des personnes présentant une épilepsie a été effectué dans trois villages où un tel recensement avait déjà été réalisé en 1991. L’âge médian des personnes ayant une épilepsie est passé de 16 ans en 1991 à 26 ans en 2017. Ce phénomène est probablement la conséquence des distributions de masse d’ivermectine organisée depuis 1998 et qui, en abaissant considérablement les densités microfilariennes à O. volvulus dans la population, ont entraîné une baisse de l’incidence de l’épilepsie.

Une seconde étude de cohorte, financée par l’IRD, a été menée en novembre 2019 dans le département de la Lékié (Cameroun) par l’équipe MTN de l’UMI-233 en vue de confirmer les résultats obtenus dans la vallée du Mbam.  

  • Un projet démontrant l’impact démographique de la loase (chercheur principal : C. Chesnais)

Financement : Drugs for Neglected Diseases initiative
Une étude de cohorte a été menée en 2016 dans 28 villages de la région de l’Est du Cameroun où une enquête parasitologique sur Loa loa avait été menée en 2001. Le statut vital actuel (toujours vivant ou décédé) a pu être établi en 2016 chez 91% des 3627 personnes examinées initialement. Les analyses ont démontré que les personnes qui présentaient, en 2001, une densité microfilarienne à Loa loa supérieure à 30.000 microfilaires par millilitre de sang avaient un risque significativement plus élevé d’être décédé dans l’intervalle. Par ailleurs, la proportion des décès qui auraient été évités si l’ensemble de la population ne présentait pas de microfilaires de Loa loa dans le sang a été estimée à 14,5%. Ce chiffre considérable indique que la loase est une maladie à fort impact démographique et qu’elle devrait être inscrite dans la liste des maladies tropicales négligées de l’OMS.

  • Études ancillaires. Les études mentionnées plus haut ont permis de mener des études annexes ayant conduit à des résultats importants :

1- Démonstration pour la première fois que les tests rapides de détection des antigènes filariens circulants, censés être très spécifiques d’une infection à W. bancrofti , pouvaient être positifs chez les personnes présentant une forte microfilarémie à Loa loa (sans infection à W. bancrofti associée).

2- Démonstration pour la première fois qu’il existe une prédisposition familiale, probablement d’origine génétique, à présenter une forte microfilarémie à Loa loa .

3- Démonstration qu’une lecture semi-quantitative des résultats des tests de détection d’antigènes filariens circulants pouvait apporter des renseignements utiles dans le cadre du suivi de l’impact des programmes d’élimination de la filariose lymphatique.

4- Démonstration que, dans un foyer de filariose lymphatique de la République du Congo, un des principaux facteurs de risque d’être infecté par W. bancrofti était le fait d’effectuer des séjours fréquents en zone de forêt ; ce résultat pourrait indiquer la présence d’un réservoir animal de W. bancrofti dans cet environnement.

5- Démonstration que les biopsies cutanées prélevées en vue de diagnostiquer une infection à O. volvulus peuvent contenir des microfilaires de L. loa , ceci pouvant conduire à un diagnostic faussement positif d’onchocercose.

Pays d’étude

  • Cameroun
  • République du Congo
  • République Démocratique du Congo

Sélection de publications

  • Pion S.D.S., Nana-Djeunga H., Niamsi-Emalio Y., Chesnais C.B., Deléglise H., Mackenzie C., Stolk W., Fletcher D.A., Klion A.D., Nutman T.B., Boussinesq M. & Kamgno J. (2020). Test-and-not-treat strategy for onchocerciasis elimination in areas co-endemic with Loa loa infection: implications for annual re-testing based on an observational cohort study. Lancet Infectious Diseases, 20, 102-109.
  • Lenk E.J., Moungui H.C., Boussinesq M., Kamgno J., Nana-Djeunga H.C., Fitzpatrick C., Peultier A.C.M., Klion A.D., Nutman T.B., Fletcher D.A., Pion S.D., Niamsi-Emalio Y., Redekop W.K., Severens J.L. & Stolk W.A. A test-and-not-treat strategy for onchocerciasis elimination in Loa loa co-endemic areas: cost analysis of a pilot in the Soa health district, Cameroon. Clinical Infectious Diseases, in press.
  • Nana-Djeunga H.C., Fossuo-Thotchum F., Pion S.D., Chesnais C., Kubofcik J., Mackenzie C.D., Klion A.D., Boussinesq M., Nutman T.B. & Kamgno J. (2019). Loa loa microfilariae in skin snips: consequences for onchocerciasis monitoring and evaluation in L. loa-endemic areas. Clinical Infectious Diseases, 69, 1628-1630.
  • Buell K.G., Whittaker C., Chesnais C.B., Jewell P.D., Pion S.D.S., Walker M., Basáñez M.G. & Boussinesq M. (2019). Atypical clinical manifestations of loiasis and their relevance for endemic populations. Open Forum Infectious Diseases, 6, ofz417.
  • Boussinesq M., Fobi G. & Kuesel A.C. (2018). Alternative treatments strategies to accelerate the elimination of onchocerciasis. International Health, 10, i40-i48.
  • Pion S.D., Tchatchueng-Mbougua J.B., Chesnais C.B., Kamgno J., Gardon J., Chippaux J.P., Ranque S., Ernould J.C., Garcia A. & Boussinesq M. (2019). Effect of a single dose (150-200 µg/kg) of ivermectin on Loa loa microfilaremia: systematic review and meta-analysis. Open Forum Infectious Diseases, 6, ofz019.
  • Chesnais C.B., Nana-Djeunga H., Njamnshi A.K., Lenou-Nanga C.G., Boullé C., Zoung-Kanyi Bissek A.C., Kamgno J., Colebunders R. & Boussinesq M. (2018). The temporal relationship between onchocerciasis and epilepsy: a population-based cohort study. Lancet Infectious Diseases, 18, 1278-1286.
  • Kamgno J., Pion S.D., Chesnais C.B., Bakalar M.H., D'Ambrosio M.V., Mackenzie C.D., Nana-Djeunga H.C., Gounoue-Kamkumo R., Njitchouang G.R., Nwane P., Tchatchueng-Mbouga J.B., Wanji S., Stolk W.A., Fletcher D.A., Klion A.D., Nutman T.B. & Boussinesq M. (2017). A Test-and-not-treat strategy for onchocerciasis in Loa loa-endemic areas. New England Journal of Medicine, 377, 2044-2052.
  • Pion S.D.S., Chesnais C.B., Weil G.J., Fischer P.U., Missamou F. & Boussinesq M. (2017). Effect of 3 years of biannual mass drug administration with albendazole on lymphatic filariasis and soil-transmitted helminth infections: a community-based study in the Republic of the Congo. Lancet Infectious Diseases, 17, 763-769.
  • Chesnais C.B., Takougang I., Paguélé M., Pion S.D. & Boussinesq M. (2017). Excess mortality associated with loiasis: a retrospective population-based cohort study. Lancet Infectious Diseases, 17, 108-116.
  • Pion S.D., Montavon C., Chesnais C.B., Kamgno J., Wanji S., Klion A.D., Nutman T.B. &  Boussinesq M. (2016). Positivity of antigen tests used for diagnosis of lymphatic filariasis in individuals without Wuchereria bancrofti infection but with high Loa loa microfilaremia. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 95, 1417-1423.
  • D’Ambrosio M.V., Bakalar M., Bennuru S., Reber C., Skandarajah A., Nilsson L., Switz N., Kamgno J., Pion S., Boussinesq M., Nutman T.B. & Fletcher D.A. (2015). Point-of-care quantification of blood-borne filarial parasites with a mobile phone microscope. Science Translational Medicine, 7, 286re4
  • Nana-Djeunga H.C., Bourguinat C., Pion S.D., Bopda J., Kengne-Ouafo J.A., Njiokou F., Prichard R.K., Wanji S., Kamgno J. & Boussinesq M. (2014). Reproductive status of Onchocerca volvulus after ivermectin treatment in an ivermectin-naïve and a frequently treated population from Cameroon. PLoS Neglected Tropical Diseases, 8, e2824.
  • Kaiser C., Pion S.D.S. & Boussinesq M. (2013). Case-control studies on the relationship between onchocerciasis and epilepsy: systematic review and meta-analysis. PLoS Neglected Tropical Diseases, 7, e2147
  • Pion S.D.S., Grout L., Kamgno J., Nana-Djeunga H. & Boussinesq M. (2011). Individual host factors associated with Onchocerca volvulus microfilarial densities 15, 80 and 180 days after a first dose of ivermectin. Acta Tropica, 120S, S91-S99.
  • Basanez M.G., Pion S.D.S., Boakes E., Filipe J.A.N., Churcher T.S. & Boussinesq M. (2008). Effect of single-dose ivermectin on Onchocerca volvulus: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infectious Diseases, 8, 310-322.

Contact

michel.boussinesq@ird.fr