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  • Directeur :

        Pr Eric DELAPORTE

  • Directeur Adjoint :

        Bernard TAVERNE

Accès à la Délégation Régionale IRD-Occitanie (Montpellier)

1_Axes de recherche

Sommaire

Contexte

Les maladies infectieuses émergentes (MIE) représentent une menace majeure pour la santé mondiale dont leur contrôle fait partie des Objectifs du Développement Durable (ODD 3.3). La majorité des MIE ont une origine zoonotique et > 70% ont une origine dans la faune sauvage. Le comportement humain et les modifications de l'écologie jouent un rôle fondamental dans leur émergence dont la fréquence a augmenté au cours des dernières décennies. Une étape clef dans la compréhension et la maîtrise d'infections d’origine zoonotiques est de caractériser la diversité des pathogènes à l'interface entre l'homme et l'animal sur la base d'une approche «Une seule santé». Connaître les sources animales, l'étendue du réservoir animal (la prévalence et la répartition géographique) et la diversité génétique ou l'histoire évolutive des agents pathogènes dans la faune sauvage est essentielle pour prédire le risque d'émergence potentielle ou de réémergence d'une maladie. La connaissance de la présence d'une immunité préexistante ou d'une immunité croisée est également importante car elle peut affecter l'émergence et la propagation épidémique subséquente d'agents pathogènes. Une meilleure connaissance des facteurs susmentionnés permettra d'affiner les modèles mathématiques qui prédisent l'émergence et d'identifier avec une plus grande précision les zones géographiques pour la mise en œuvre des efforts de contrôle.

Cependant, étudier des agents pathogènes dans la faune sauvage est très complexe et a nécessité des approches innovantes concernant la nature des échantillons biologiques à collecter respectant la faune, leur conservation sur le terrain et les techniques de détection du pathogène ou d’anticorps. L'utilisation d'échantillons fécaux pour étudier les agents pathogènes a été un progrès important pour la détection d’agents pathogènes dans la faune sauvage et pour documenter leur prévalence et diversité génétique dans le réservoir animal. Cette approche non invasive nous a permis de collecter et tester des milliers d'échantillons de grands singes (chimpanzés, gorilles, bonobos) sauvages et d’identifier l’origine du VIH-1 et Plasmodium falciparum et P.vivax en Afrique Centrale. L’utilisation de papier buvard pour collecter du sang sur la viande de chasse nous a aussi permis de documenter la diversité des rétrovirus (SIV, STLV, SFV) chez les petits singes. En utilisant les mêmes approches nous avons mené des études sur l’origine et l’étendue du réservoir animal d’autres pathogènes, car pour de nombreux autres agents pathogènes de grande importance pour la santé humaine, la connaissance du réservoir animal est basée sur un très petit nombre d'échantillons et généralement sur des spécimens prélevés de manière opportuniste plutôt que sur des enquêtes systématiques. Les hypothèses dérivées de ces observations limitées sont ensuite considérées comme des faits et, par conséquent, les études de modélisation pour prédire l'émergence et la propagation mondiale, y compris en Europe, peuvent ainsi être biaisées.

Thématiques développées

VIH

Le SIDA (Syndrome d’immunodéficience acquise) est l’une des principales maladies infectieuses apparues au cours du vingtième siècle. Nos travaux précédents ont montré que de multiples transmissions de SIV (virus de l'immunodéficience simienne) de primates non humains (PNH) à l'homme sont à l'origine du VIH; VIH-1 est le plus apparenté aux SIVcpz des chimpanzés (Pan troglodytes ) et SIVgor des gorilles (Gorilla gorilla ) en Afrique Centrale et  les SIVsmm de mangabeys (Cercocebus atys ) en Afrique de l’ouest sont les virus les plus proches du VIH-2. Actuellement, au moins 13 transmissions du singe à l’Homme ont été décrites, 4 à l’origine du VIH-1 et 9 pour le VIH-2. Seul VIH-1 groupe M (découvert en 1983) est responsable de la pandémie et démontre l’extraordinaire importance que peut avoir un seul épisode de transmission inter-espèce. Les premiers cas de SIDA avec le VIH-1 M ont été observés en 1981, nos travaux ont contribué à montrer que  le virus circulait déjà depuis le début du XXème siècle en Afrique Centrale.

  • Évolution du VIH dans la population humaine

Sur la base d’analyses phylogénétiques, le VIH-1 M peut être subdivisé en 10 sous-types (A-D, F-H, J, K, L), et de nombreux virus recombinants inter-sous-types circulants (CRF) ou uniques (URF) sont observés. La classification des souches de VIH a permis de suivre l’évolution de la pandémie de VIH. Nos études d’épidémiologie moléculaire avec la caractérisation génétique d'un grand nombre de souches provenant de diverses régions géographiques ont  montré une répartition géographique hétérogène et évolutive des différents sous-types et CRF dans le monde. La diversité génétique du VIH peut avoir des implications sur le diagnostic, les traitements, la pathogénicité virale, la transmission et le développement de vaccins.

Le traitement antirétroviral (ART) a transformé l’infection VIH en une infection chronique nécessitant un traitement à vie avec un suivi biologique permettant de diagnostiquer tôt l’échec. Suite à l'expansion du traitement antirétroviral en Afrique subsaharienne la proportion de nouvelles infections avec des virus résistants a augmenté et peut atteindre plus de 10% pour certaines molécules dans certains pays.

La diversité génétique, c’est à dire la diversité intra-sous-type et intra CRF, le nombre de souches recombinantes et leur complexité, continuera d’augmenter avec le temps. La distribution géographique des différents sous-types ou CRF est également un processus dynamique. Enfin , outre que ce polymorphisme génétique peut avoir un impact sur la sensibilité naturelle de certaines souches au traitement, avec l'augmentation du nombre de personnes recevant un traitement antirétroviral, le nombre de souches résistantes transmises augmentera, en particulier dans les pays aux ressources limitées.

  • Émergence d’autres SIV

Dans la mesure où l’Homme est toujours potentiellement exposé à de nombreux lentivirus du fait de la chasse de PNH ou de la préparation de viande de brousse, la possibilité de nouveaux épisodes de transmissions inter-espèces est une éventualité qu’il faut anticiper. De plus, la longue phase asymptomatique caractéristique des lentivirus permet une large diffusion d’un nouveau variant dans une population à risque avant qu’il soit effectivement reconnu. Pour cela, il est important de continuer à caractériser les SIV auxquels les Hommes sont exposés.

EBOLA

Depuis la première épidémie de maladie à virus Ebola (MVE) en 1976, dans le nord de la RDC, à aujourd'hui (2020), il y a eu un total de 28 épidémies reconnues chez l'homme en Afrique avec des taux de mortalité variant de 25% à 90%. Chaque émergence de MVE est très probablement le résultat d'événements zoonotiques indépendants mais depuis 2000, la fréquence des épidémies d'EBV a considérablement augmenté. Alors que les épidémies précédentes restaient limitées en termes de propagation géographique et de nombre de personnes infectées, la récente épidémie (2014-2016) en Afrique de l'Ouest et celle qui est actuellement en cours depuis aout 2018 dans l’est de la RDC illustrent clairement l'impact d'une transmission zoonotique de l'EBV dans le contexte de la présence simultanée d'autres facteurs facilitant la propagation de l'épidémie. Lors de l'épidémie de 2014 en Afrique de l'Ouest, le virus a pu se propager dans les zones urbaines et infecter plus de 30 000 personnes en Guinée, en Sierra Leone et au Libéria pendant deux ans et aujourd’hui plus de 3 000 personnes ont déjà été infectées dans l’est de la RDC.

La principale voie de transmission inter-humaine est le contact direct avec les fluides corporels infectés de patients symptomatiques ou décédés. Cependant, des épisodes de réémergence et des chaînes de transmission inhabituelles ont été signalés dans les épidémies d’Afrique de l’ouest et dans l’est de la RDC. La majorité de ces épisodes étaient associés à une persistance virale dans le sperme, mais des chaînes de transmission à travers d'autres fluides corporels (lait maternel, fluides cervico-vaginaux) sont également suspectées.

Aujourd'hui, on pense que les chauves-souris sont un réservoir et qu'elles peuvent infecter l’Homme directement ou par des hôtes intermédiaires comme les primates non humains, les céphalophes ou d'autres mammifères. Néanmoins, aujourd'hui, l'ARN viral n'a été confirmé que chez 7 chauves-souris et les anticorps EBV n'ont été montrés que dans un faible nombre d'échantillons de chauves-souris testés aujourd'hui. Les chimpanzés et les gorilles ont représenté une source importante d'infection à EBV pour les humains lors d'épidémies précédentes au Congo et au Gabon, en tant qu'hôtes amplificateurs, car des taux de mortalité élevés sont également observés chez ces espèces. Cependant de nombreux incertitudes restent concernant le réservoir animal, le nombre d’espèces potentiellement infectés et leur rôle dans l’écologie du virus.

Arbovirus

Les arbovirus (virus transmis par les arthropodes) sont un problème de santé publique important dans le monde, avec des millions de personnes infectées. Dans presque tous les articles de revue ou de recherche, les cycles zoonotiques de quatre arbovirus bien connus (Zika (ZIKV), dengue (DENV), fièvre jaune (YFV) et chikungunya (CHIKV)) sont présentés avec des moustiques arboricoles se nourrissant de primates non humains (PNH). Ceci est extrêmement simplifié car il n'y a que des preuves très limitées d'infection ou d'exposition aux arbovirus dans les PNH mais aussi dans la faune en général.

De nombreux arbovirus ont également été décrits pour la première fois en Afrique (ex. ZIKV, 1947 en Ouganda ; CHIKV, 1952 en Tanzanie) ou sont connus pour circuler endémique en Afrique subsaharienne depuis des siècles (ex. YFV) ou sont censés être largement répandus à travers l'Afrique (ex. DENV), mais étonnamment, très peu de données sont disponibles sur ces infections chez l'homme en Afrique, probablement liées à l'importance de la charge du paludisme en Afrique et au fait que chez les agents de santé, la fièvre est synonyme de paludisme. Les arbovirus ont (ré) émergé pendant des siècles, mais aujourd'hui l'émergence et la dispersion des arbovirus sont plus rapides et peuvent couvrir rapidement une large zone géographique, en raison de l'augmentation de la mobilité humaine et des systèmes de transport mondiaux, de l'adaptation des arthropodes à l'urbanisation et à la perturbation des terres. La récente propagation en Europed'Aedes albopictus, ayant la capacité de transmettre une trentaine de virus dont ZIKV, DENV, CHIKV, illustre le risque de propagation épidémique à partir d'une personne virémique revenant d'une zone endémique. Une meilleure connaissance de la prévalence, de la répartition géographique et de la diversité génétique des arbovirus sylvatiques dans les PNH et d'autres espèces animales, ainsi que chez les humains vivant à proximité des zones où les cycles sylvatiques de ces virus sont maintenus, est urgente et essentielle. II est possible que les primates, qui sont souvent présentés comme le réservoir, ne sont pas le réservoir principal ou l’unique réservoir car leur nombre pourrait être insuffisant pour maintenir les cycles sylvatiques pendant les épizooties prolongées. Il est donc nécessaire d’étudier d’autres espèces animales (ex. rongeurs, chauves-souris, oiseaux, ...).

Projets en cours

Nos projets ciblent essentiellement:

  • l’évolution de la diversité génétique du VIH et l’émergence de souches résistantes aux antirétroviraux, en particulier en Afrique,
  • l’émergence d’infections virales à l’interface homme/faune sauvage en Afrique.

Les différents projets sur VIH sont développés à travers notre accréditation OMS et le groupe de travail de l’ANRS. L’équipe a aussi développé un solide réseau de partenariats dans plusieurs pays du sud avec équipes de terrain et laboratoires autonome pour les études sur les rétrovirus, les fièvres hémorragiques et autres infections émergentes ou re-émergentes avec une approche « One Health/Une Seule Santé ». De façon spécifique le Laboratoire Mixte Internationall (LMI) « PréVIHMI » associant le laboratoire de Montpellier à ceux du CREMER à Yaoundé, Cameroun, et l’INRB de Kinshasa, RDC, ainsi que le LMI avec le CERFIG en Guinée avec le renforcement des structures de laboratoires ont permis d’établir des collaborations fortes sur le long terme. Le laboratoire de Montpellier joue le rôle de référence Nord avec une fonction de formation des chercheurs impliqués dans les projets. Nous assurerons le transfert de technologie dans les pays du sud et la formation d’étudiants du sud dans les masters et thèses de doctorats (PhD) en co-tutelle ou co-encadrement.

Dans la continuité de ce travail de formation de chercheurs du sud, l’équipe a contribué au montage d’une JEAI (Jeune Equipe Associée Internationale) au Sénégal avec un de ses anciens étudiants en Thèse, aujourd’hui enseignant-chercheur à l’Ecole Polytechnique/Université Cheickh Anta Diop de Dakar.

  • Projet "Namsal"

Financement : UNITAID
Objectif : dans le cadre du projet Namsal ANRS 12313 qui compare un traitement de 1° ligne du VIH-1 associant Dolutegravir versus Efavirenz à faible dose au Cameroun comme alternative pour les traitements antirétroviraux VIH dans les pays du Sud, nous étudions en détail l’impact des mutations présentes comme populations minoritaires ou comme polymorphismes naturelles sur l’efficacité des traitements ARVs avec les méthodes NGS (Miseq, Illumina).

  • Projet "Pretreatment Drug Resistance (PDR) and Acquired Drug Resistance (ADR) of HIV in the Democratic Republic of Congo"

Financement (promoteur) : Fonds Mondial/WHO
Objectif : en collaboration avec le Programme National de lutte contre le VIH/SIDA et IST de la RDC nous testerons plus de 1 200 échantillons collectés dans différents régions du pays selon les protocoles standardisés de l’OMS, pour la présence de mutations de résistance aux ARVs avant traitement, après 24 et 48 mois de traitement.

  • Projet ANRS-12411 "Déterminants biologiques de la distribution hétérogène des virus VIH-1 M circulant dans la région du bassin du Congo"

Financement : ANRS
Objectifs : déterminer si les fonctions Gag-protéase et Nef diffèrent selon les souches de VIH-1M circulant dans le Bassin du Congo, et si ces différences sont cohérentes avec les différences signalées dans le succès épidémique des sous-types et récombinants viraux du VIH-1M trouvés dans la région.

  • Projet "Réponse à l’épidémie d’Ebola : Développement d’outils diagnostiques sérolgiques et en biologie Moléculaires"

Financement : REACTing et EDCTP PEAU-EBOV-RDC
Objectifs : permettre un diagnostic rapide des cas suspects de la maladie à virus grâce au séquençage avec les outils NGS de 3èmegénération (Nanopore) et permettre un diagnostic sérologique différentiel de cas suspects Ebola négatifs en PCR en utilisant la technologie Luminex, dans un contexte de suivi de personnes contacts difficile.

  • Projet sur les survivants du virus Ebola en Guinée (PostEbogui) et en RDC les vainqueurs d’Ebola

Financement : INSERM et REACTing
Objectifs : dans le cadre du suivi de cohortes de survivants évaluation du portage d’EBOV dans les fluides et suivi sérologique afin d’évaluer la persistance et la complexité de la réponse humorale IgG à différents antigènes du virus Ebola.

  • Projet "EBOSURSY ; Renforcement des capacités et surveillance de la maladie à virus Ebola et des maladies zoonotiques prioritaires"

Financement (promoteur) : Union Européenne et coordonner par l’OIE (Organisation Internationale de la Santé Animale)
Objectifs : le projet vise à mieux comprendre le cycle naturel du virus Ebola, de renforcer les capacités techniques ainsi que les systèmes de surveillance de la faune sauvage au niveau local, national et régional en utilisant une approche « Une seule santé, » dans l'optique d'aider les pays à mieux détecter, caractériser et prévenir les foyers de MVE et d’autres pathogènes zoonotiques (ré-) émergents.
https://rr-africa.oie.int/projects/EBOSURSY_2018/fr_index.html

  • Projet "EBOHEALTH"

Financement : MUSE (Montpellier Université d’Excellence)
Objectif : L'objectif du projet est d'utiliser l'exemple de la récente épidémie d'Ebola en Afrique de l'Ouest pour mieux comprendre comment une telle infection peut émerger après une transmission zoonotique de la faune à l'homme et se propager dans la population humaine. Dans le cadre de ce projet nous étudions plus en détail le rôle des chauves souris et autres animaux comme réservoir naturel, la persistance du virus dans les fluides corporels et des anticorps dans le sang chez les patients guéris de la maladie et la fréquence des infections asymptomatiques.

  • Projet "ARBOSUD"

Financement : MUSE (Montpellier Université d’Excellence)
Objectif : étudier le risque arboviral en Camargue et au Burkina Faso et les déterminants environnementaux, humains et sociétaux. Dans le cadre de ce projet notre équipe participe au développement d’un test sérologique pour différents arbovirus avec la technologie Luminex.

  • Projet "Identifying sylvatic reservoir species of outbreak-prone arthropodborne viruses through large-scale serostatus mapping in African wildlife"

Financement : FWO (Research Foundation Flanders)
Objectif : ce projet vise à mieux comprendre les cycles sylvatiques des arbovirus avec une approche sérologique et moléculaire sur une grand nombre d'échantillons de la faune sauvage prélevés à travers Afrique, ex. primates non-humains, chauves-souris, rongeurs, oiseaux, etc... . Ce projet documentera pour la première fois les différentes espèces animales impliquées dans le maintien des arbovirus en Afrique pendant les périodes enzootiques.

  • Projet "BIODIV-AFREID: Biodiversity changes in African forests and Emerging Infectious Diseases: should we worry?"

Financement : ANR-BIODIVERSA
Objectif : nous étudierons comment la biodiversité joue un rôle dans des transmissions zoonotiques d'agents infectieux chez les populations humaines dans les forêts africaines. En effet, la perte de biodiversité a considérablement augmenté sur le continent africain (en raison de la déforestation, de la consommation de viande de brousse, e l'utilisation de pesticides, etc.) et devrait continuer de le faire dans les prochaines décennies. Une biodiversité plus élevée atténue le risque de transmission d'agents infectieux, donc sa perte pourrait avoir un impact énorme sur l'incidence des maladies zoonotiques. Alternativement, une biodiversité élevée peut également entraîner l'amplification d'événements de transmission car plus d'espèces réservoirs potentiels sont disponibles. Dans ce projet, nous étudierons ces mécanismes en se concentrant sur les agents pathogènes pour lesquels les petits mammifères des forêts africaines agissent comme un réservoir. Nous inclurons une variété de virus dans l'étude, mais nous nous concentrerons sur deux agents pathogènes qui, avec une fréquence croissante, émergent de la forêt tropicale africaine et causent des préoccupations majeures pour la santé publique: Ebola et le virus Monkeypox.

Pays d'étude

  • Cameroun
  • République Démocratique du Congo (RDC)
  • Guinée
  • Togo
  • Sénégal   

Sélection de publications

  • Keita AK, Vidal N, Toure A, Diallo MSK, Magassouba N, Baize S, Mateo M, Raoul H, Mely S, Subtil F, Kpamou C, Koivogui L, Traore F, Sow MS, Ayouba A, Etard JF, Delaporte E, Peeters M, PostEbogui Study Group. A 40-Month Follow-Up of Ebola Virus Disease Survivors in Guinea (PostEbogui) Reveals Long-Term Detection of Ebola Viral Ribonucleic Acid in Semen and Breast Milk. Open Forum Infectious Diseases, 2019 ; Volume 6, Issue 12, December 2019,
  • Ayouba A, Ahuka-Mundeke S, Butel C, Mbala Kingebeni P, Loul S, Tagg N, Arenas CV, Lacroix A, Ndimbo-Kumugo SP, Keita AK, Toure A, Couacy-Hymann E, Calvignac-Spencer S, Leendertz FH, Formenty P, Delaporte E, Muyembe-Tamfum JJ, Ngole EM, Peeters M. Extensive serological survey of multiple African non-human primate species reveals low prevalence of IgG antibodies to four Ebola virus species. J Infect Dis. 2019; 220(10):1599-1608.
  • De Nys HM, Kingebeni PM, Keita AK, Butel C, Thaurignac G, Villabona-Arenas CJ, Lemarcis T, Geraerts M, Vidal N, Esteban A, Bourgarel M, Roger F, Leendertz F, Diallo R, Ndimbo-Kumugo SP, Nsio-Mbeta J, Tagg N, Koivogui L, Toure A, Delaporte E, Ahuka-Mundeke S, Tamfum JM, Mpoudi-Ngole E, Ayouba A, Peeters M. Survey of Ebola Viruses in Frugivorous and Insectivorous Bats in Guinea, Cameroon, and the Democratic Republic of the Congo, 2015-2017. Emerg Infect Dis. 2018;24(12):2228-2240
  • Mbala Kingebeni P, Villabona-Arenas CJ, Vidal N, Likofata J, Nsio-Mbeta J, Makiala-Mandanda S, Mukadi D, Mukadi P, Kumakamba C, Djokolo B, Ayouba A, Delaporte E, Peeters M, Muyembe Tamfum JJ, Ahuka Mundeke S. Rapid confirmation of the Zaire Ebola Virus in the outbreak of the Equateur province in the Democratic Republic of Congo: implications for public health interventions. Clin Infect Dis. 2019 Jan 7;68(2):330-333.
  • Ayouba A, Touré A, Butel C, Keita AK, Binetruy F, Sow MS, Foulongne V, Delaporte E, Peeters M. Development of a Sensitive and Specific Serological Assay Based on Luminex Technology for Detection of Antibodies to Zaire Ebola Virus. J Clin Microbiol. 2016;55(1):165-176.
  • Villabona-Arenas CJ, Vidal N, Guichet E, Serrano L, Delaporte E, Gascuel O, Peeters M. In-depth analysis of HIV-1 drug resistance mutations in HIV-infected individuals failing first-line regimens in West and Central Africa. AIDS. 2016;30(17):2577-2589.
  • Salou M, Dagnra AY, Butel C, Vidal N, Serrano L, Takassi E, Konou AA, Houndenou S, Dapam N, Singo-Tokofaï A, Pitche P, Atakouma Y, Prince-David M, Delaporte E, Peeters M. High rates of virological failure and drug resistance in perinatally HIV-1-infected children and adolescents receiving lifelong antiretroviral therapy in routine clinics in Togo. J Int AIDS Soc. 2016; 19(1):20683.
  • D'arc M, Ayouba A, Esteban A, Learn GH, Boué V, Liegeois F, Etienne L, Tagg N, Leendertz FH, Boesch C, Madinda NF, Robbins MM, Gray M, Cournil A, Ooms M, Letko M, Simon VA, Sharp PM, Hahn BH, Delaporte E, Mpoudi Ngole E, Peeters M. Origin of the HIV-1 group O epidemic in western lowland gorillas. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(11):E1343-52.
  • Faria NR, Rambaut A, Suchard MA, Baele G, Bedford T, Ward MJ, Tatem AJ, Sousa JD, Arinaminpathy N, Pépin J, Posada D, Peeters M, Pybus OG, Lemey P. HIV epidemiology. The early spread and epidemic ignition of HIV-1 in human populations. Science. 2014; 346(6205):56-61
  • Liu WM, Li YY, Learn GH, Rudicell RS, Robertson JD, Keele BF, Ndjango J, Sanz CM, Morgan DB, Locatelli S, Gonder MK, Kranzusch PJ, Walsh PD, Delaporte E, Mpoudi-Ngole E, Georgiev AV, Muller MN, Shaw GM, Peeters M, Sharp PM, Rayner JC, Hahn BH. Origin of the human malaria parasite Plasmodium falciparum in gorillas. Nature, 2010, 467 (7314), p. 420-U67.
  • Keele BF, Van Heuverswyn F, Li YY, Bailes E, Takehisa J, Santiago ML, Bibollet Ruche F, Chen YL, Wain LV, Liégeois F, Loul S, Mpoudi Ngolé E, Bienvenue Y, Delaporte E, Brookfield J, Sharp PM, Shaw GM, Peeters M, Hahn BH. Chimpanzee reservoirs of pandemic and nonpandemic HIV-1. Science, 2006, 313 (5786), p. 523-526.
  • Van Heuverswyn F, Li YY, Neel C, Bailes E, Keele BF, Liu WM, Loul S, Butel C, Liégeois F, Bienvenue Y, Mpoudi Ngolé E, Sharp PM, Shaw GM, Delaporte E, Hahn BH, Peeters M. Human immunodeficiency viruses - SIV infection in wild gorillas. Nature, 2006, 444 (7116), p. 164.

Contacts

martine.peeters@ird.fr et ahidjo.ayouba@ird.fr